阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD）是一种常见的神经退行性疾病，其主要表现为记忆力、 理解力、 语言和判断力的逐渐下降。随着社会老龄化加剧及患者数量的不断增长，AD 越发成为我国乃至全世界卫生体系面临的严峻挑战。然而，其发病机制到目前为止都没有定论。目前最可接受的机制之一表明，由金属离子（如Zn²⁺和Cu²⁺）引起的β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集是AD的一个重要病理特征。

迄今为止，研究者们已开发出多种荧光探针，如小分子探针、基因编码探针和基于 DNA 的传感探针用于检测环境样品甚至是细胞中的金属离子。其中，脱氧核酶（DNAzyme）是一类可以执行酶促功能的功能核酸分子，在其金属辅因子的存在情况下，可以实现对底物高选择性、高灵敏度地催化。由于其易设计、易修饰和良好的生物相容性的优势，DNAzyme 已被用于构建荧光探针来监测各种金属离子，如 Na⁺、Li⁺、Zn²⁺、Cu²⁺、Mg²⁺、Pb²⁺和Hg²⁺。

虽然基于 DNAzyme 的荧光传感器在检测金属离子方面表现出优异的性能，但将其应用于监测复杂生物样本中（如 AD 患者的脑组织）的金属离子仍然是一个挑战。首先面临的问题是 Aβ的聚集通常发生在 AD 患者大脑中的神经细胞微环境中。为了实现精确的空间分辨率，传感器需要对局部细胞微环境中的金属离子进行原位响应。然而，传统的 DNAzyme 探针在溶液中是自由分散的， 因此并不能达到这一目标。此外，已报道的探针信号大多都是“ always on” 的， 在传递的过程中会与其金属辅助因子反应，从而产生严重的假阳性信号。为了解决这一问题，有研究者将刺激响应策略引入到DNA传感器中，从而构建能在特定所需位点特异性激活的传感器。例如，有研究组将一种可光激活的分子引入到DNAzyme传感器的底物链中，该传感器在光激活后才能响应活细胞中的目标金属离子。由于光激活是无创、快速的，因此具有高时空分辨率的光控DNAzyme传感器为生物样品中金属离子的成像提供了一种新策略。目前还没有一种基于DNAzyme的传感方法能够监测脑组织中金属离子诱导的Aβ聚集，这对于进一步理解金属离子在AD进展中的作用是必要的。

为了应对这一挑战，湖南大学张晓兵教授团队报道了一种可激活的光控DNAzyme传感器。通过在底物链切割位点用光保护基团对正常腺苷的2’-OH 基团进行功能化，使得探针的活性只会在 365 nm 紫外光照射下恢复，从而防止在递送过程中与辅因子反应而出现假阳性信号。同时光控 DNAzyme 探针修饰有胆固醇，可以实现稳定、 高效的细胞膜锚定。该探针实现了活细胞微环境中原位可控的锌离子检测。并且将基于DNAzyme 的传感方法应用于监测活细胞膜和脑组织上Aβ聚集体形成过程中Zn²⁺ 的浓度。这种光激活型DNAzyme传感器实现了脑组织中高时空分辨率的Zn²⁺ 成像，为理解金属相关的Aβ聚集机制提供了一种有前景的工具。文章发表于CCS Chemistry，文章第一作者为湖南大学化学化工学院博士研究生刘璐。